Soluțiile injectabile sunt utilizate pe scară largă în practica terapeutică. Pentru prepararea lor se folosesc mai multe forme de dozare - soluții, suspensii, emulsii, pulberi, tablete, mase poroase, dizolvate imediat înainte de administrarea parenterală. Producerea unor astfel de medicamente se realizează ținând cont de cerințele de sterilitate, apirogenitate, absența impurităților mecanice și fiziologie.
Schema tehnologică
Tehnologia de producție industrială a soluțiilor injectabile și a medicamentelor pe baza acestora include mai multe etape:
- Preprocese: pregătirea fiolelor, pregătirea recipientelor, flacoanelor, materialului de închidere, solvenți, pregătirea spațiilor, filtrelor și personalului.
- Producerea directă de soluții: diluarea substanțelor medicamentoase, stabilizatori, conservanți și alți compuși auxiliari; filtrarea soluției.
- Fiole - umplerea fiolelor, flacoanelor, sigilarea sau astuparea acestora.
- Sterilizare.
- Test de scurgeri.
- Controlul calității.
- Scriere, etichetare.
- Ambalarea și etichetarea containerelor.
Cerințe
Principalele cerințe pentru soluțiile injectabile sunt următoarele:
- sterilitate (fără impurități microbiologice nespecificate în specificații);
- non-toxic;
- puritate în raport cu impuritățile mecanice;
- apirogen (excluderea deșeurilor de microorganisme sau pirogeni);
- fiziologic.
Fiziologia soluțiilor este înțeleasă ca o combinație a mai multor parametri care le fac posibile pentru utilizare pentru oameni:
- izotonicitate (presiune osmotică);
- izohidricitate (conținutul anumitor ioni și oligoelemente);
- izovâscozitate;
- izoionicitate (constanța concentrației ionilor de hidrogen, pH~7, 36).
Astfel de soluții pot sprijini funcționarea normală a celulelor, țesuturilor și organelor și nu provoacă modificări patologice în corpul uman.
Condiții aseptice
Pregătirea soluțiilor injectabile se realizează la un grad ridicat de puritate a mediului. Cerințele pentru condiții aseptice sunt reglementate de standardul internațional GMP. Clasificarea curățeniei spațiilor industriale conform prezentului document de reglementare se realizează în două stări: cu și fără personal de lucru. Camerele de clasa A sunt cele mai curate.
Conținutcomponentele microbiologice din astfel de încăperi nu trebuie să depășească unul din patru parametri (unitățile de măsură sunt indicate între paranteze):
- în aer (unități care formează colonii pe m³3);
- depunere pe o napolitană Ø90 mm (CFU pentru 4 ore de măsurători);
- pe plăci de contact Ø55 mm (CFU per 1 placă);
- pe cinci degete înmănuși (CFU).
În incinta grupei A se efectuează următoarele tipuri de lucrări la fabricarea soluțiilor injectabile:
- descărcare fiole sterile (fiole) și materiale de etanșare;
- soluții de scurgere;
- conectarea produsului;
- asamblare de filtre pentru sterilizare;
- control de eșantionare.
Stabilitate
Sub stabilizarea soluțiilor injectabile se înțelege proprietatea acestora de a menține compoziția și concentrația componentelor active neschimbate în timpul specificat de termenul de valabilitate standard. Depinde în principal de calitatea solvenților și a compușilor de pornire. Substantele medicinale care fac parte din solutii trebuie sa aiba calificarea HCh - "chimic pur", ChDA - "pur pentru analiza" sau GDI - "apt pentru injectare". Acest indicator este indicat pe ambalajul cu medicamentul și în documentația însoțitoare.
Stabilizarea soluțiilor de injectare în tehnologia de fabricație a produselor farmaceutice poate fi îmbunătățită în mai multe moduri:
- Metode fizice: saturarea apei de injectare cu dioxid de carbon, umplerea în fiole înatmosferă de gaz inert.
- Îmbunătățirea purității componentelor de pornire: apa de injectare la fierbere și răcirea ei rapidă, recristalizare, tratare cu adsorbanți.
- Introducerea conservanților și stabilizatorilor antimicrobieni acceptabili.
- Utilizarea unor tehnologii mai moderne - sublimare, uscare în vid, soluții neapoase congelate și altele.
În medii foarte alcaline și acide, procesul de sterilizare poate intensifica modificările chimice. Prin urmare, pentru astfel de medicamente, utilizarea stabilizatorilor speciali este o măsură inevitabilă.
Următoarele tipuri principale de stabilizatori pentru soluții injectabile sunt utilizate în produse farmaceutice:
- soluție de acid clorhidric;
- hidroxid de sodiu și bicarbonat;
- antioxidanți (pentru medicamente care se oxidează ușor, cum ar fi acidul ascorbic);
- stabilizatori speciali (soluție de glucoză și altele).
Asigurarea sterilității și pirogenității
Principalele surse de contaminare a medicamentelor cu componente microbiene sunt spațiile, echipamentele, particulele în aer, personalul, ustensilele și materialele medicale, substanțele de bază și auxiliare, solvenții. Cerințele pentru soluțiile injectabile privind sterilitatea (absența microorganismelor viabile și a sporilor acestora în acestea) sunt prevăzute cu următoarele măsuri tehnologice:
- filtrare;
- adsorbție pe adsorbanți;
- respectarea regimului de temperatură;
- expunerea timpului necesar în timpul sterilizării;
- respectarea regulilor aseptice în producție;
- adăugarea de agenți antimicrobieni.
Pirogenii, atunci când intră în patul vascular, pot provoca febră la o persoană. Acest lucru se datorează prezenței endotoxinelor, care se găsesc în peretele celular al bacteriilor, ciupercilor și virușilor.
Metode de sterilizare
Sterilizarea soluțiilor injectabile se realizează în mai multe moduri și depinde de compoziția chimică și de proprietățile medicamentului injectabil:
- Termic (abur, aer). Aproape toate microorganismele patogene mor din cauza expunerii la aburul umed. Prelucrarea se efectuează la exces de presiune și temperatură de 120-132 °C. Principala metodă de procesare a soluțiilor de injectare este autoclavarea în fiole pre-sterilizate. Sterilizarea aerului se realizează cu aer uscat încălzit la 200°C.
- Chimic (soluții, gaze). În aceste scopuri, cel mai des se utilizează oxidul de etilenă și amestecul acestuia cu dioxid de carbon, freon, bromură de metil și alți compuși; peroxid de hidrogen, acizi peracetic și performic.
- Filtrare. Această metodă este utilizată pentru soluții sensibile la temperatură și în scopul curățării de impurități mecanice. Una dintre cele mai eficiente tehnologii moderne de sterilizare este ultrafiltrarea prin filtre cu membrană.
- Metoda de radiație se realizează prin iradierea soluției. Sursa este un element radioizotop sau un fascicul de electroni.
Antioxidanți
Oxidarea și modificarea proprietăților soluțiilor injectabile au loc sub influența oxigenului conținut în aerul fiolei sau a fiolei, a luminii, a temperaturii, a acidității mediului și a altor factori. Pentru a preveni acest lucru, se desfășoară următoarele activități:
- introducere în antioxidanți;
- folosirea complexoanelor - substanțe organice care leagă ionii metalici în complecși stabili solubili în apă;
- crearea unui nivel optim de aciditate al mediului;
- reducerea concentrației de oxigen din fiolă;
- folosirea ambalajelor rezistente la lumină.
Principalele cerințe pentru soluțiile injectabile cu antioxidanți sunt următoarele:
- inofensivă a substanțelor utilizate pentru a stabiliza oxidarea;
- posibilitate de aplicare în concentrația minimă;
- siguranța produselor metabolice;
- solubilitate bună.
Toate tipurile de antioxidanți sunt împărțite în două grupuri mari:
- direct - agenți reducători, a căror putere de oxidare este mult mai mare decât cea a substanțelor medicamentoase pentru care sunt utilizați;
- indirect (anticatalizatori), leagă impurități sub formă de cationi metalici care stimulează procesele oxidative.
Primul grup include substanțe cu următorul mecanism de acțiune:
- oprirea formării radicalilor (amine aromatice, fenoli, naftoli);
- hidroperoxizi distructivi (compuși cu atomi S, P, N);
- întreruperea lanțului de oxidare în stadiul de formare a radicalilor alchil (iod molecular, chinone, compuși nitro).
Cei mai des utilizați antioxidanți sunt substanțe precum: derivați fenolici, sulfit și metabisulfit de sodiu, amine aromatice, rongalit, trilon B, tocoferoli, analgin, aminoacizi, unitiol, acizi polibazici carboxilici și hidroxiacizi (citric, salicilic, tartric), tiouree, cisteină și alți compuși.
Conservanți
Conservanții sunt excipienți care servesc la formarea stabilității microbiologice a soluțiilor injectabile. Microorganismele și produsele lor metabolice care intră în injecție provoacă oxidare, hidroliză și alte reacții care afectează substanțele active. Alegerea conservantului depinde în principal de proprietățile chimice ale componentelor medicamentului, de pH-ul mediului și de metoda de aplicare a medicamentului. Ele sunt introduse în compoziția dispozitivelor medicale atât cu doze multiple, cât și în doză unică. Utilizarea conservanților nu înlocuiește cerințele aseptice.
Există următoarea clasificare a substanțelor din acest grup (concentrația lor admisă este indicată între paranteze):
- După tipul de acțiune: bacteriostatic - alcool feniletilic (0,5%), mertiolat, parahidroxibenzoat de metil, benzoic, acizi sorbic și altele; bactericid - fenoli, crezoli.
- După proprietăți chimice: anorganic - apă care conține ioni de argint (1-10 mg/l); organometalic - mertiolat (0,02%),acetat de fenilmercur (0,02%), azotat de fenilmercur (0,004%); organic - uleiuri esențiale (anason, dafin, lavandă și altele), alcooli (feniletil, benzil - 2%), hidroxibenzen (0,5%), esteri ai acidului benzoic (0,5%), acizi organici (benzoic, sorbic - 0, 2%).
Următoarele cerințe de bază se aplică conservanților:
- absența efectului toxic, sensibilizant și iritant în concentrația aplicată;
- spectru larg antimicrobian;
- solubilitate bună;
- fără interacțiune chimică cu alte componente ale soluției și ambalajului;
- stabilitate la diferite valori ale acidității și temperaturii medii;
- nici un efect asupra proprietăților organoleptice (culoare, transparență).
Conservanții nu sunt permisi în injectabile precum:
- intracavitar;
- intracardiac;
- intraocular;
- având acces la lichidul cefalorahidian;
- formule cu o singură doză de peste 15 ml.
Apă pentru preparate injectabile
Apa cu un grad ridicat de purificare este folosită pentru prepararea soluțiilor injectabile pe bază de apă. Dispozitivele moderne pentru producția sa includ mai multe etape de procesare:
- pre-curățare;
- osmoză inversă;
- deionizare;
- filtrare (sau ultrafiltrare și sterilizare cu ultraviolete).
Apa gata pentru formele de dozare injectabilă este stocată după distilare cel mult o zi înflacoane închise în condiţii aseptice pentru a preveni pătrunderea microorganismelor. Pentru acele medicamente care nu prevăd sterilizarea, utilizați apă sterilă pentru injecție, turnată în fiole de plastic sau de sticlă.
Solvenți neapoși
Următoarele compoziții sunt utilizate ca solvenți neapoși la fabricarea soluțiilor injectabile:
- Uleiuri grase individuale (piersici, caise, migdale și altele). Se obtin prin deshidratare si presarea ulterioara la rece a semintelor. Numărul de aciditate al uleiurilor nu trebuie să fie mai mare de 2,5, deoarece o valoare mai mare provoacă iritarea fibrelor nervoase.
- Amestec de solvenți. Acestea includ amestecuri de uleiuri vegetale și co-solvenți (oleat de etil, propilenglicol, benzoat de benzii, esteri de glicerol, alcool benzilic). Avantajul lor față de grupul anterior este o putere mare de dizolvare. Astfel de formulări sunt folosite la producerea de injecții cu substanțe puțin solubile (hormoni, vitamine, antibiotice și altele).
Dezavantajele solvenților uleioși pentru injecții includ:
- vâscozitate crescută;
- durere la locul injectării;
- absorbție prelungită a compoziției;
- efecte secundare - dezvoltarea lipogranulomului (un focar de inflamație cronică).
Tipuri de pachete
Se folosesc mai multe tipuri de ambalaje pentru soluții:
- fiole (dimensiunea lor poate fi de la 0,3 la 500 ml);
- fiole (în principal pentru medicamente antibacteriene și organoterapeutice, soluții cu vâscozitate mare);
- tuburi cu două dopuri;
- tuburi de seringă cu un ac;
- vase și recipiente din plastic.
Soluțiile injectabile în fiole din punct de vedere al prevalenței sunt pe locul doi după tablete. Produceți 2 tipuri de fiole - deschise și sigilate. Acestea din urmă sunt de cea mai mare importanță, deoarece atunci când sunt sigilate, soluția este complet izolată de mediu, ceea ce face posibilă fabricarea medicamentelor cu termen lung de valabilitate.
Producerea de fiole
Cel mai des, sticla fiolei este folosită pentru ambalarea soluțiilor injectabile și perfuzabile. Există două cerințe principale pentru proprietățile sale fizice și chimice:
- Transparență pentru un control vizual ușor al conținutului (fără sedimente, impurități mecanice, deteriorare).
- Rezistență chimică.
Sticla de cuarț are cea mai bună performanță în raport cu ultimul indicator, dar are un punct de topire foarte ridicat - 1.800 °C. Pentru a-și îmbunătăți calitățile tehnologice, se adaugă următorii compuși:
- oxizi de sodiu și potasiu care reduc refractaritatea;
- CaO și MgO pentru rezistență chimică îmbunătățită;
- oxid de aluminiu și oxid de bor pentru o mai bună prevenire a lipirii și a fisurilor.
La contactul cu apa și soluțiile injectabile, silicatul de sodiu este spălat de pe suprafața fiolei de sticlă, se formează o peliculă constând din acid silicic. mai ales puterniccompușii alcalini corodează sticla. Pentru formulările medicinale care sunt cele mai sensibile la modificările pH-ului (de exemplu, alcaloizi), se utilizează numai sticlă de clasa 1.
Fabricile farmaceutice moderne produc fiole pentru soluții injectabile folosind tehnologia de mai jos:
- calibrarea tuburilor de sticlă (sortate după diametru, lungime și curbură);
- spălare într-o cameră cu apă clocotită sau într-o baie cu ultrasunete;
- uscare cu aer cald filtrat;
- decuparea tuburilor, formarea lor pe o mașină de format sticla sau o mașină semi-automată;
- tratament termic (recoacere în cuptoare) pentru eliminarea tensiunilor reziduale;
- un set de fiole în casete, cu spălarea multiplă externă și internă a acestora (seringă, duș, ultrasunete).
Control
Calitatea soluțiilor injectabile este verificată de mai mulți parametri:
- transparency;
- culoare;
- lipsa impurităților mecanice (controlat de două ori - înainte și după sterilizare);
- autenticitate (analiza chimică a compoziției cantitative a substanțelor principale și auxiliare);
- pH;
- endotoxină, sterilitate (controlul apei pentru preparate injectabile, medicamente intermediare și finale);
- volum de umplere a vasului;
- ambalaj strâns.
Verificați dacă există incluziuni mecanice produse vizual. Deoarece această metodă este subiectivă, eroarea de verificare este mare și se ridică la aproximativ 30%. Absența particulelor este controlată la rândul său pe un fundal negru.(praf de sticlă, particule insolubile, fibre fine din filtre) și pe alb (culoare, incluziuni întunecate, integritate generală).
Principalul tip de contaminare a soluțiilor injectabile este praful de sticlă (până la 80% din total). Este format în următoarele etape de fabricație:
- producție de fiole;
- taiate capilare;
- tratament termic.
Particulele de sticlă mai mici de 1 micron pătrund prin pereții vaselor de sânge și apoi în aproape toate țesuturile și organele. Pe lângă sticlă, soluțiile de injectare pot conține incluziuni din metal, cauciuc, plastic, ceea ce se datorează pătrunderii acestora de pe suprafețele echipamentelor, containerelor, de la personalul de service.
În etapa pregătitoare, fiolele și flacoanele sunt respinse dacă nu îndeplinesc cerințele de fabricație. Controlul soluțiilor de injectare se efectuează în fiecare etapă a procesului tehnologic. Etanșeitatea, calitatea etanșării și acoperirea containerelor sunt verificate în mai multe moduri:
- aspirare;
- soluții indicatoare (pentru injectare pe bază de apă);
- soluție de săpun (injectare pe bază de ulei);
- de strălucirea gazului din interiorul vasului de injecție ca urmare a ionizării sub acțiunea unui câmp electric.
