Într-o serie de boli hemolitice, patologiile care provoacă o predispoziție anormală a sângelui la formarea cheagurilor de sânge formează un grup special. Capacitatea crescută de coagulare poate fi dobândită sau de natură genetică. Conform statisticilor, cele mai frecvente cauze ale trombofiliei ereditare sunt mutațiile genelor F2 și F5, dintre care una este numită „factorul Leiden”.
Coagulopatia congenitală crescută este întotdeauna asociată cu anomalii ale cantității sau structurii proteinelor implicate în coagularea sângelui. În cazul mutației Leiden, aceasta se datorează unei modificări în compoziția de aminoacizi a protrombinei, care este codificată de factorul de coagulare F5.
Mutația Leiden - ce este?
În medicină, unele boli sunt denumite în funcție de cauza apariției lor. În acest caz, natura numelui patologiei indică faptul că mutația Leiden este o încălcare asociată cu o schimbare anormală aparte a genotipului uman. Fenotipic, se manifestă prin sinteza unei forme anormale a unuia dintre factorii de coagulare, ceea ce duce la o schimbare a homeostaziei către creșterea coagulării sângelui.
Astfel, mutația Leiden este o boală ereditară, exprimată într-o predispoziție la formarea de cheaguri anormale care înfundă vasele de sânge și se datorează unei modificări a genei care codifică factorul FV. Manifestarea simptomatică a acestui defect este caracteristică doar pentru un număr mic de purtători ai patologiei, dar riscul de tromboză este crescut în toate.
Frecvența de apariție a mutației genei F5 (Leiden) este aceeași atât pentru bărbați, cât și pentru femei. Acest defect ereditar este cauza trombozei în 20-60% din cazuri. Din întreaga populație europeană, 5% dintre oameni au mutația Leiden.
Caracteristicile generale ale mutației
Mutația Leiden se manifestă prin polimorfismul genei F5, care se exprimă prin înlocuirea uneia dintre nucleotide cu alta. În acest caz, adenina este înlocuită cu guanină la poziția G1691A a secvenței șablon. Ca urmare, la sfârșitul transcripției și traducerii, este sintetizată o proteină, a cărei structură primară diferă de versiunea originală (corectă) printr-un aminoacid (arginina este înlocuită cu glutamina). S-ar părea o mică diferență, dar tocmai aceasta este cea care provoacă dereglarea coagulării sângelui.
Pentru a înțelege relația dintre conversia aminoacizilor din proteina F5 și hipercoagulabilitate, este necesar să înțelegem cum se formează un cheag. Punctul cheie în acest proces este conversia fibrinogenului în fibrină, care este precedată de un întreg lanț de reacții.
Cum se formează un cheag?
Formarea unui tromb se bazează pe polimerizarea fibrinogenului, ceea ce duce la formarea unei rețele tridimensionale ramificate de filamente proteice în care celulele sanguine se blochează. Ca urmare, se formează un cheag care înfundă vasul. Cu toate acestea, moleculele de fibrinogen încep să se conecteze între ele numai după activarea proteolitică, care este efectuată de proteina trombină. Această proteină este cea care acționează ca o pârghie de rotire în circuitul de coagulare a sângelui. Cu toate acestea, trombina este prezentă în mod normal în sânge sub forma precursorului său, protrombina, care necesită un lanț întreg de reacții succesive pentru a se activa.
Proteinele implicate în această cascadă se numesc factori de coagulare. Au denumiri romane după ordinea descoperirii lor. Majoritatea factorilor sunt proteinele. Activatorii pentru fiecare verigă următoare din lanțul de reacții sunt cele anterioare.
Lansarea cascadei de coagulare începe cu intrarea factorului tisular în vas. Diferite proteine sunt apoi activate de-a lungul lanțului, ceea ce duce în cele din urmă la conversia protrombinei în trombină. Fiecare etapă a cascadei poate fi suspendată ca urmare a acțiunii inhibitorului corespunzător.
Factor V
Factorul V este o proteină plasmatică globulară formată în ficat și implicată în procesul de coagulare. Această proteină este diferitănumit proaccelerin.
Înainte de activarea trombinei, proteina FV are o structură monocatenară. După scindarea proteolitică cu îndepărtarea domeniului D, molecula capătă conformația a două subunități legate prin legături necovalente slabe. Această formă de proaccelerină este denumită FVa.
Proteina FV activată acționează ca o coenzimă pentru factorul de coagulare Xa, care transformă protrombina în trombină. Proaccelerin servește drept catalizator pentru această reacție, accelerând-o de 350.000 de ori. Astfel, fără factorul V, etapa finală a cascadei de coagulare ar dura foarte mult timp.
Mecanismul acțiunii patologice a mutațiilor
Proteina normală FV este inactivată de proteina C, care intră în joc atunci când este necesară oprirea coagulării. Factorul C se leagă de un anumit situs FVa și îl transformă în forma FV, oprind cataliza formării trombinei. În prezența mutației Leiden, se sintetizează o proteină care nu este susceptibilă la acțiunea proteinei C (APC), deoarece substituția aminoacizilor are loc tocmai la locul interacțiunii cu inhibitorul. Ca urmare, factorul Va nu poate fi dezactivat, reducând foarte mult eficacitatea reglării negative necesare pentru a opri formarea unui cheag de sânge și, ulterior, pentru a-l lichefia.
Astfel, putem concluziona că mutația Leiden este o patologie care se manifestă prin rezistență la activitatea anticoagulantă și astfel crește riscul de tromboză. Acest fenomen se numește proteina-C-rezistență.
Proprietățile proteinei mutante
Pe lângă rezistența la proteina C, polimorfismul genei F5 conferă proteinei sintetizate pe baza acesteia încă două proprietăți:
- abilitatea de a îmbunătăți activarea protrombinei;
- creșterea activității cofactorilor în legătură cu inactivarea proteinei FVIIIa, care este implicată în inhibarea coagulării.
Astfel, factorul mutant V lucrează simultan în două direcții. Pe de o parte, începe procesul de coagulare a sângelui și, pe de altă parte, împiedică proteinele reglatoare să-l oprească. Dar tocmai mecanismele de suprimare (supresie) sunt cele care protejează organismul de manifestările patologice ale multor reacții fiziologice (de exemplu, cele inflamatorii).
Astfel, putem spune că mutația Leiden este un fenomen ereditar care perturbă reglarea descendentă a coagulării sângelui, crescând riscul apariției cheagurilor de sânge anormale care sunt dăunătoare pentru funcționarea normală a organismului. Cu o astfel de patologie, unul dintre factorii de coagulare este întotdeauna activ.
Cu toate acestea, fiecare secundă și formarea pe scară largă a cheagurilor de sânge la astfel de oameni încă nu are loc, deoarece multe proteine sunt implicate în coagularea sângelui, interconectate între ele și cu sistemele de reglare. Prin urmare, întreruperea activității unui singur factor nu duce la o defecțiune radicală a întregului mecanism de inhibare a coagulării. În orice caz, factorul V nu este o pârghie de control cheie a sistemului de coagulare.
În consecință, pentru a argumenta că mutația Leiden este o tulburare genetică care duce inevitabil la trombofilie,incorect, deoarece proteina nu acționează direct, ci indirect, printr-o încălcare a mecanismului de control negativ. Pe lângă oprirea factorului V din organism, există și alte modalități de a opri procesul de coagulare. Prin urmare, mutația Leiden nu face decât să înrăutățească dezactivarea sistemului de coagulare și nu îl distruge complet.
În plus, patologia se manifestă numai atunci când formarea unui cheag de sânge a fost deja inițiată din orice cauză. Până la începerea cascadei de coagulare, prezența proteinei mutante nu provoacă modificări în organism.
Patogenie și simptome
În majoritatea cazurilor, mutația Leiden nu are nicio manifestare simptomatică. Transportatorul poate trăi în liniște, nici măcar nu bănuiește existența lui. Dar uneori prezența unei mutații duce la formarea periodică a cheagurilor de sânge. În acest caz, simptomele vor depinde de localizarea cheagurilor de sânge.
Riscul de a dezvolta tromboză depinde de numărul de gene F5 mutante. Prezența unei copii crește probabilitatea formării cheagurilor anormale de 8 ori în comparație cu proprietarul genotipului normal la acest locus. În acest caz, mutația Leiden este considerată heterozigotă. Dacă există un homozigot în genotip (două copii ale genei mutante), riscul de trombofilie crește de până la 80 de ori.
Cel mai adesea manifestarea simptomatică a mutației Leiden este provocată de alți factori de tromboză, inclusiv:
- scăderea circulației;
- patologii grave ale sistemului cardiovascular;
- stil de viață sedentar;
- luând terapie de substituție hormonală(HRT);
- operațiuni;
- sarcina.
Coagularea anormală apare la 10% dintre purtătorii de mutații. Cea mai frecventă patologie se manifestă în TVP (tromboză venoasă profundă).
Tromboză venoasă profundă
Tromboza venoasă profundă este cel mai adesea localizată în extremitățile inferioare, dar se poate dezvolta și în creier, ochi, rinichi și ficat. Apariția cheagurilor de sânge la nivelul picioarelor poate fi însoțită de:
- umflare;
- durere;
- creșterea temperaturii;
- roșeață.
Uneori TVP nu este simptomatică.
Tromboză venoasă superficială
Tromboza venelor superficiale cu mutația Leiden este mult mai puțin frecventă decât venele profunde. Este de obicei însoțită de roșeață, febră și sensibilitate la locul cheagului.
Formarea cheagurilor în plămâni
Formarea unui cheag de sânge în plămâni (altfel embolie pulmonară) este una dintre manifestările periculoase ale mutației Leiden, însoțită de simptome precum:
- respirație bruscă;
- durere în piept la inhalare;
- sputa cu sânge la tuse;
- tahicardie.
Această patologie este o complicație a TVP și apare atunci când un cheag de sânge se rupe de peretele venos și trece prin partea dreaptă a inimii către plămâni, blocând fluxul sanguin.
Pericol de mutație în timpul sarcinii
În timpul sarcinii, mutația Leidenînsoțită de un risc mic de avort spontan sau de naștere prematură. Frecvența unor astfel de fenomene la femeile cu polimorfism al genei F5 este de 2-3 ori mai mare. Sarcina crește, de asemenea, riscul de tromboză la purtătorii mutației.
Unele studii arată că prezența factorului Leiden crește probabilitatea de a dezvolta următoarea gamă de complicații:
- preeclampsie (tensiune arterială crescută);
- creștere fetală lentă;
- separarea prematură a placentei de peretele uterin.
În ciuda acestor riscuri, majoritatea femeilor cu această mutație au sarcini normale. Factorul Leiden are chiar un avantaj clar în reducerea probabilității de hemoragie majoră postpartum. Cu toate acestea, tuturor femeilor cu mutația Leiden li se recomandă să aibă o supraveghere medicală strictă în timpul sarcinii.
Tratamentul bolii
Tratamentul mutației Leiden se efectuează numai în prezența trombofiliei și este simptomatic. Este imposibil să excludeți cauza bolii, deoarece medicina nu are metode care vă permit să schimbați genomul.
Manifestările patologice ale mutației Leiden sunt eliminate prin administrarea de anticoagulante. În cazul trombozei recurente, aceste medicamente sunt prescrise în mod regulat.
