Studiul imunității antitumorale și eliminarea factorilor care provoacă deteriorarea acesteia sunt probleme importante în medicina modernă. Neoplasmele maligne ocupă unul dintre primele locuri printre cauzele de deces și invaliditate în țările dezvoltate. În mod normal, echilibrul numărului de celule în diviziune și moarte este reglat în mod natural. Dacă reproducerea celulară devine necontrolată, atunci apar tumori maligne. Mecanismul de control al acestui proces de către sistemul imunitar depinde de mai mulți factori care suprimă sau stimulează procesul de divizare excesivă.
Descriere generală
Sub imunitate este înțeleasă în mod obișnuit ca un set de mecanisme de protecție ale unui organism viu de efectele negative ale agenților străini. Cel mai adesea, aceste procese sunt asociate cu boli infecțioase (bacteriene, virale, fungice, protozoare). Cu toate acestea, există și alte modalități de protecție, dintre care una este imunitatea antitumorală.
În activitățile oricărei viețiorganismul are momente în care are nevoie de diviziune celulară rapidă (traume, inflamații și altele). Odată cu dezvoltarea unui anumit răspuns imun, numărul de celule sensibile la efectele unui antigen (o moleculă asociată cu un anticorp) crește de câteva mii de ori. În cursul normal al procesului, după terminarea acestei reacții, diviziunea celulară accelerată se oprește.
Pentru o tumoare malignă se caracterizează printr-o încălcare a acestui mecanism. Reproducerea celulelor continuă în mod constant și are un caracter independent. Treptat, țesuturile normale sunt înlocuite în organul afectat și tumora crește în zonele înconjurătoare. Deplasându-se de-a lungul fluxului sanguin, celulele tumorale continuă să se dividă în alte locații, ceea ce duce la apariția metastazelor. Acest defect în diviziune continuă este moștenit de toți descendenții celulelor tumorale. Membranele lor sunt modificate astfel încât corpul uman să perceapă obiectele ca fiind străine.
Pe de altă parte, există o modalitate în organism care poate opri acest proces - imunitatea antitumorală. În imunologie, apariția tumorilor este dovada că a avut loc o încălcare a mecanismului natural de apărare.
Istoricul descoperirilor
Chiar în secolul al XVIII-lea, s-a observat că unii pacienți care aveau boli infecțioase au dispărut tumori maligne. La sfârșitul secolului al XIX-lea, chirurgul oncolog american William Coley a identificat relația dintre infecția cu streptococ hemolitic Streptococcus pyogenes și reducerea (și în unele cazuri chiar dispariția completă) a tumorilor.natura malignă. El a dezvoltat un vaccin împotriva cancerului bazat pe aceste bacterii pentru a trata pacienții cu sarcom. La acea vreme, mecanismele imunității antitumorale în imunologie nu erau încă cunoscute, așa că opera sa a fost supusă unor critici puternice, iar ulterior a fost uitată timp de aproape 100 de ani.
La mijlocul secolului al XX-lea, s-a descoperit că introducerea macromoleculelor de lipozaharide, care alcătuiesc membranele celulelor microbiene, poate duce la moartea tumorilor. Cu toate acestea, în anii 70. Secolului 20 oamenii de știință au descoperit că acest proces nu este cauzat de lipozaharide în sine, ci de un factor proteic (factor de necroză tumorală sau TNF), produs de următoarele tipuri de celule ale sistemului imunitar atunci când sunt în contact cu microbii:
- macrofage activate;
- neutrofile;
- limfocite T;
- mastcelule;
- astrocite;
- celule NK (celule ucigașe naturale).
Relația dintre imunitate și formarea tumorii
Următoarele fapte mărturisesc în favoarea legăturii dintre starea de imunitate și dezvoltarea tumorilor maligne:
- prevalența crescută a unor astfel de neoplasme la pacienții imunodeprimați, precum și la vârstnici (asociată cu o scădere a apărării organismului);
- detecția la pacienți a anticorpilor specifici și a celulelor T sensibile la antigenele tumorale;
- posibilitate de formare a imunității antitumorale și a bolilor imunoproliferative (cu administrare artificială de anticorpi și, respectiv, supresie imunitară).
Funcția protectoare a imunității constă nu numai în distrugerea agenților străini (virusuri, ciuperci și bacterii), ci și a celulelor mutante din care se formează tumorile. Se caracterizează prin specificitate antigenică, care depinde de cauza neoplasmului:
- virusuri (papilom, leucemie și altele);
- carcinogene chimice (metilcolantren, benzopiren, aflatoxine și altele);
- tulburări endocrine (imunosupresie metabolică);
- factori fizici de mediu (toate tipurile de radiații).
Imunitatea antitumorală naturală are un efect foarte mic asupra unui neoplasm malign deja format. Acest lucru este atribuit următorilor factori:
- creșterea rapidă a tumorii, înainte de activarea forțelor imune;
- izolarea de către celulele tumorale a antigenelor care leagă receptorii corespunzători de pe suprafața limfocitelor ucigașe;
- suprimarea imunității celulare prin neoplasm.
Principiul de funcționare
Mecanismul imunității antitumorale în știința medicală este încă puțin înțeles. În ciuda faptului că funcția sa de protecție a fost identificată, anticorpii pot reflecta antigenele tumorale fără a provoca distrugerea celulelor maligne. În unele cazuri, imunoterapia se întoarce chiar înapoi, determinând creșterea creșterii.
Conform conceptelor moderne, macrofagele activate și celulele ucigașe joacă un rol cheie în acest proces. O caracteristică a imunității antitumorale este căcaracterizată printr-un mecanism complex de interacțiune între organismul gazdă și neoplasm. Există 4 grupuri principale de factori:
- Antiblastom - umoral și celular (limfocite T, TNF, macrofage, celule NK și K, anticorpi specifici, interferoni, interleukine), suprimând dezvoltarea unei tumori și distrugând celulele acesteia.
- Imunorezistența unui neoplasm sau capacitatea acestuia de a rezista imunității antitumorale.
- Problastom: imunosupresoare (substanțe-supresoare produse de macrofage și limfocite; compuși de tip hormonal, interleukina-10, complexe imune circulante, proteine din grupa TGFβ, formate din antigeni, anticorpi și componente ale complementului); sporește imunitatea (TNF produs de macrofage; interferon gama, interleukine 2 și 6, factor de creștere endotelial; stări de imunodeficiență).
Mecanisme de efect
Funcția principală a mecanismelor efectoare ale imunității antitumorale este de a bloca și distruge agenții patogeni. Există 2 grupuri de receptori care se leagă selectiv la antigene specifice. Pe baza acesteia, se disting și 2 tipuri de mecanisme efectoare:
- Umoral, funcționând datorită factorilor solubili (umorali) - anticorpi care leagă și îndepărtează antigenul.
- Celular (independent de anticorpi), realizat cu participarea celulelor sistemului imunitar, dintre care cele mai importante sunt limfocitele T, macrofagele, celulele NK. Ele distrug direct celulele străine, infectate și tumorale.
Dacă o celulă alterată patologic a evitat moartea sub influența mecanismelor efectoare, atunci poate începe o perioadă de echilibru între diviziunea sa și influența copleșitoare a imunității. Odată cu progresia procesului malign, țesutul tumoral scapă de sub controlul mecanismelor imunitare.
Cel mai important rol în suprimarea diviziunii celulare îl au 2 tipuri de limfocite care declanșează procesul de necroză - limfocitele T și celulele NK care recunosc moleculele de stres pe care le eliberează neoplasmul. Limfocitele T se formează pe o perioadă mai lungă de timp, iar precursorii lor recunosc antigenele tumorale. Limfocitele Th1 declanșează mecanismul de inflamație, care duce la activarea macrofagelor. Produșii de secreție ai acestuia din urmă contribuie la întreruperea alimentării locale cu sânge a țesuturilor, ceea ce duce și la moartea țesuturilor tumorale.
Participarea limfocitelor T se manifestă în impregnarea unui neoplasm malign cu celule limfoide, care îi distrug celulele prin dizolvare sau citoliză. Activarea limfocitelor are loc sub acțiunea citokinelor - molecule informaționale proteice, cu care acestea pătrund împreună în tumoră.
Gamma-interferonul este, de asemenea, de mare importanță printre factorii interni inerenți sistemului imunitar al corpului uman. Funcțiile sale sunt următoarele:
- Suprimarea diviziunii celulare tumorale.
- Activarea procesului morții lor programate.
- Stimularea producției de citokine care atrag limfocitele T către neoplasm.
- Activarea macrofagelor și dezvoltarea ajutoarelor T,necesare pentru întărirea imunității antitumorale.
- Suprimarea formării de noi vase de sânge, care afectează nutriția tumorii și contribuie la moartea mai rapidă a celulelor acesteia.
Imunitatea antineoplazică: motive pentru eficacitatea sa scăzută
Creșterea neoplasmelor maligne și rezistența acestora la imunitate se explică prin următoarele motive:
- capacitate slabă de a induce un răspuns imun în antigenele tumorale;
- supraviețuirea (selecție naturală) a celulelor tumorale rezistente imun;
- modificare constantă a antigenelor;
- prezența unei capsule în tumoră;
- secreție de antigene tumorale în formă solubilă, care are ca rezultat suprimarea răspunsului imun;
- Localizarea neoplasmului în locuri în care apariția antigenului nu duce la un răspuns imun inflamator (așa-numita localizare „privilegiată” - măduvă osoasă, sisteme nervos, endocrin și reproducător, timus);
- pierderea unor componente ale sistemului efector ca urmare a unor afecțiuni genetice sau de imunodeficiență dobândită (secundară);
- producerea de factori de problastom de către celulele tumorale care suprimă imunitatea și promovează creșterea tumorii;
- la nou-născuți - imaturitatea sistemelor efectoare, care duce la nerecunoașterea celulelor tumorale.
Aceste mecanisme de ineficiență a imunității antitumorale duc la faptul că neoplasmul devine mai puțin imunogen și nu este perceput de organismca element străin. Ca rezultat, reacția de protecție este redusă. Mecanismele imune nu pot duce la respingerea unei tumori maligne deja formate.
Funcții
Caracteristicile imunității antitumorale includ:
- Rolul principal în răspunsul imun este jucat de limfocitele T, macrofagele și celulele NK care distrug țesutul tumoral. Valoarea imunității umorale este mult mai mică.
- Antigenele canceroase sunt recunoscute fie direct de macrofage și celulele dendritice responsabile de imunitatea înnăscută și adaptativă, fie prin intermediul ajutoarelor Th1.
- Interacțiunea dintre organism și tumoră are loc în trei direcții: rezistență naturală și dobândită la neoplasmele maligne, imunosupresia de către tumoră. Combinația acestor factori constituie imunitate antitumorală.
- Celulele maligne aflate în procesul de selecție naturală dobândesc mecanisme de apărare împotriva imunității înnăscute. Se formează noul lor fenotip, neoplasmul evoluează.
Antigenele asociate tumorilor sunt împărțite în 2 grupe - primul tip (caracteristic multor tipuri de neoplasme, sunt de origine virală) și al doilea, foarte specific și întâlnit la toți pacienții cu acest tip de tumoră.
Una dintre caracteristicile comune ale imunității antivirale și antitumorale este aceea că este atât specifică, adică direcționată împotriva anumitor tipuri de agenți patogeni, cât și nespecifică (distruge toatestrăin de organism). Factorii nespecifici sunt celulele mononucleare și NK activate sub influența interleukinei 2 și interferonilor, precum și celulele ucigașe și citokinele activate de limfokine.
Imunodiagnostic
În ultimii ani, imunodiagnosticul neoplasmelor maligne a fost folosit în medicină. Se bazează pe detectarea următorilor compuși proteici în sânge:
- antigene asociate cu tumori;
- anticorpi;
- limfocite sensibile la antigenele tumorale.
- PSA (prostată).
- P-53 (vezica urinară).
- SCC (plămâni, esofag, rect).
- CA-19-9 (pancreas).
- CA-125 (ovare).
- CA-15-3 (glanda mamară).
Totuși, anticorpii la un anumit antigen din sângele pacienților cu cancer sunt determinați rar (în 10% din cazuri). Imunoglobulinele la antigenele asociate tumorilor sunt detectate mai des - la 50% dintre pacienți. Comunitatea științei medicale caută în prezent alți antigeni care să ajute la diagnosticarea cancerului.
Imunoprofilaxie și tratament
Pentru a crește imunitatea antitumorală, se folosesc imunomodulatoare care activează indirect celulele sistemului imunitar:
- Interleukine 1 și 2. Acești compuși proteiciaparțin grupului de citokine proinflamatorii (molecule informaționale) și sunt substanțe biologic active produse de leucocite. Interleukinele sunt principalii participanți la formarea răspunsului imun în timpul introducerii agenților patogeni în microbiologie. Imunitatea antitumorală este activată datorită diviziunii active a limfocitelor (T-killers, NK-cells, T-helpers, T-supresers și producătorii de anticorpi). Interleukina 2 activează, de asemenea, producția de factor de necroză tumorală.
- Medicamente din grupul interferonilor. Ele stimulează un răspuns imun prin prezentarea de antigene la limfocitele T care au fost preluate de macrofage și celulele dendritice. T-helperii secretă molecule informaționale proteice care activează activitatea altor celule ale sistemului imunitar. Rezultatul este o creștere a imunității antitumorale. Anumite tipuri de interferoni (interferon gamma) pot afecta direct macrofagele și ucigașii.
- Adjuvanți. Acestea sunt administrate împreună cu principalele medicamente imunobiologice și servesc la îmbunătățirea răspunsului apărării organismului. Cel mai adesea sunt folosite pentru persoanele sănătoase atunci când sunt vaccinate. Una dintre caracteristicile imunității antitumorale în microbiologie referitoare la acest tip de substanțe este aceea că acestea pot concentra antigene pe suprafața lor. Acest lucru oferă un efect de durată mai lungă. Pentru livrarea țintită a antigenelor către organele sistemului limfatic, se folosesc lipozomi - vezicule cu biostraturi lipidice. Cele mai comune substanțe din acest grup sunt adjuvantul Freund complet și incomplet,hidroxid de aluminiu, tuse convulsivă depusă pe alaun de aluminiu; Polioxidoniu.
- Elemente ale celulelor bacteriene (imunostimulatoare Prodigiosan, Likopid, Romurtide și altele).
Experimentele efectuate pe animale arată că atunci când antigenele tumorale sunt injectate, se formează memoria imunologică. Ca urmare, tumora malignă transplantată este apoi respinsă. În ultimii ani, s-au realizat dezvoltări active în medicină, care vor face posibilă crearea unei memorie imunitare antitumorală prin vaccinare. Până acum, a fost creat un tip de vaccinare în această direcție - pentru creșterea imunității față de papilomavirusurile umane, care induc apariția cancerului de col uterin la femei („Gardasil” și „Cervarix” de producție străină).
Tipuri de tumori
Imunoterapia este eficientă împotriva următoarelor tipuri de tumori:
- melanomul care provine din melanocite - celule pigmentare;
- limfoame non-Hodgkin derivate din limfocite;
- cancer de rinichi, rect, ovare;
- leucemie cu celule păroase (deteriorarea limfocitelor B, celulelor albe din sânge);
- gliom (tumoare pe creier);
- sarcom de țesut moale, a cărui origine este asociată cu celulele epiteliale și țesutul conjunctiv.
